制剂快速开发介绍说明

    单抗**生产企业开发了一种配方开发平台，用于MAb的快速配方筛选。我们的方法包括对pH和赋形剂进行筛选研究，然后对缓冲液和赋形剂进行深入的评估。

**阶、段筛选研究筛选pH条件

    我们首先在不同pH值的柠檬酸盐，磷酸盐混合物中配制单克隆抗体。在正常pH范围内，柠檬酸盐的酸离解常数（pKa）值为4.8和6.4，磷酸盐的pKa在6.8。两种缓冲盐的混合物使我们能够将pH很好地控制在4–8的范围内。因为所有这些制剂都具有相同的缓冲液组成，所以消除了缓冲液类型对MAb稳定性的影响。我们将制剂在50℃的条件下放置一周，并通过潜在的稳定性指示方法进行分析。我们研究外观，测量不可见颗粒，并应用多种测定方法，例如，差示扫描量热法（DSC）（使用毛细管DSC系统），钠十二烷基硫酸盐-聚丙烯酰胺凝胶电泳（SDS-PAGE），结合酶联**吸附测定（ELISA）以及分子大小排阻和阳离子交换高效液相色谱（SEC-HPLC，CEX-HPLC）。因此，我们为每个单克隆抗体选择*佳pH条件。我们还评估了每种分析方法检测单抗降解的能力。在以后的研究中将仅使用敏感的稳定性指示方法。

**阶、段筛选研究以挑选稳定的赋形剂 

    使用上面选择的pH值，我们*多为此研究选择两种缓冲液。例如，如果目标pH为6，则我们根据组氨酸和柠檬酸的pKa值使用它们。

    我们还从上述每个类别中选择一种或两种赋形剂。例如，我们可能添加蔗糖（来自多元醇/二糖家族）、聚山梨酯80（来自表面活性剂家族）、甘氨酸和精氨酸（来自氨基酸家族）、氯化钠（NaCl，一种盐）和蛋氨酸（来自抗氧化剂家族）添加到缓冲液中，以便在此步骤中进行研究。我们通常使用实验筛选设计（DoE）研究。在筛选研究结束时，选择一种或两种稳定的赋形剂和缓冲液用于下一阶段的制剂开发。

第三阶段、稳定的缓冲液和赋形剂的深度评估

    我们使用响应表面方法（Response Surface Methodology，RSM）DoE研究来探索*佳赋形剂浓度和赋形剂之间的相互作用。然后我们在50℃下进行了为期一周的热应力研究。MAb以目标浓度配制，并填充到预期的小瓶/塞子系统中，以模仿*终产品的配置。在研究结束时，我们将选择*终的制剂配方。在大多数配方中，单克隆抗体通常在冻融循环和搅拌过程中都是稳定的。尽管如此，我们还将确认制剂在冻融和搅拌过程中的稳定性。

    这种快速而合理且相对**的方法的筛选周转时间约为12周。我们已经成功地使用了这种平台方法来配制几种单克隆抗体产品的配方。